Cannabis medica: perché il suo potenziale è sottovalutato

Secondo James Duckenfield, CEO di Glass Pharms®, il Regno Unito sta sottovalutando il potenziale farmaceutico della cannabis, o quantomeno lo sta sfruttando poco. La causa non è un fallimento della scienza. Pesano invece una storia interrotta per decenni, una formazione medica lacunosa e una filiera che finora ha saputo produrre in modo affidabile quasi solo due molecole. Il mercato di oggi mostra ciò che abbiamo imparato a coltivare e prescrivere. Non mostra il limite della pianta.

Perché ci riguarda? Perché la sua analisi tocca temi che ogni coltivatore conosce bene: stabilità genetica, fenotipi, cannabinoidi minori, costanza da un raccolto all'altro. Quando l'obiettivo diventa un farmaco, questi dettagli smettono di essere sfumature. Diventano la differenza tra una terapia affidabile e una scommessa.

Un vuoto di 45 anni nella storia della cannabis medica

Nel Regno Unito le tinture di cannabis si potevano prescrivere legalmente fino al 1973. Poi è arrivato lo stop. Solo nel novembre 2018 i medicinali a base di cannabis sono tornati prescrivibili, dopo 45 anni di assenza dalla pratica clinica.

Duckenfield è chiaro: non intende criticare lo stato attuale del settore. Vuole però sottolineare una conseguenza concreta di quella lunga pausa. Intere generazioni di medici si sono formate senza mai considerare la cannabis uno strumento terapeutico. Il risultato è un vuoto nella formazione clinica che non si colma in pochi anni.

C'è poi un secondo problema. La regolamentazione, cioè l'insieme di norme tecniche e procedure che rendono applicabile una legge, fatica ancora a tenere il passo con la legge stessa. La cannabis medica è legale dal 2018, ma gli strumenti pratici per prescriverla, controllarla e standardizzarla sono in parte ancora in costruzione.

Nel frattempo, però, la ricerca non si è fermata. È proprio questo scarto a rendere la situazione britannica così particolare: la scienza è andata avanti, mentre la pratica medica è rimasta indietro.

Il sistema endocannabinoide: scoperto negli anni Novanta, ignorato nelle aule

Il sistema endocannabinoide è la rete di recettori, molecole segnale ed enzimi con cui l'organismo regola numerose funzioni fisiologiche. La sua scoperta è relativamente recente.

• 1988: viene caratterizzato il primo sito di legame specifico per i cannabinoidi.
• 1990: viene clonato il recettore CB1, presente soprattutto nel sistema nervoso centrale e principale bersaglio del THC.
• Anni Novanta: arrivano l'anandamide e il 2-AG, i due principali endocannabinoidi, ovvero cannabinoidi prodotti dal corpo stesso. Nello stesso periodo viene identificato il recettore CB2, diffuso prevalentemente nelle cellule del sistema immunitario.
• Anni 2000: le grandi aziende farmaceutiche sviluppano attivamente farmaci mirati alla segnalazione cannabinoide.

Il sistema endocannabinoide è quindi un campo studiato da quasi quarant'anni. Eppure, secondo Duckenfield, una sola università del Regno Unito lo include nel programma di medicina.

Le conseguenze sono dirette. Un medico che non ha mai studiato il bersaglio biologico di un farmaco difficilmente si sentirà sicuro nel prescriverlo. Per questo la formazione è il primo mattone su cui costruire la fiducia clinica.

Tanta varietà, due sole molecole

Oggi pazienti e prescrittori britannici hanno accesso a una gamma ampia di prodotti: cultivar diverse (varietà coltivate, selezionate e stabilizzate), oli, edibili, capsule e cartucce per vaporizzatori. Nel 2018 un'offerta simile sarebbe stata quasi impensabile.

Guardando meglio, però, emerge un limite netto. Quasi tutte le opzioni prescritte si basano su due molecole:

• THC (tetraidrocannabinolo): il cannabinoide principale responsabile degli effetti psicoattivi.
• CBD (cannabidiolo): il cannabinoide principale non intossicante.

Sono i due cannabinoidi "maggiori", cioè quelli prodotti in quantità più elevate dalla pianta, e sono anche i meglio caratterizzati dalla ricerca.

Il fiore di cannabis, però, non è un medicinale a due molecole. È un materiale botanico complesso che contiene:

• oltre 100 cannabinoidi;
• terpeni, i composti aromatici responsabili di profumo e sapore;
• flavonoidi, pigmenti vegetali con una propria attività biologica.

Molti di questi composti sono noti da decenni. Il loro potenziale farmaceutico, sia da soli sia in combinazione, resta però poco sviluppato. Chi coltiva lo sa per esperienza: due varietà con lo stesso THC possono offrire esperienze completamente diverse. Ridurre la pianta a un numero in etichetta significa lasciare sul tavolo gran parte di ciò che ha da offrire.

CBG e THCV: il vero ostacolo è la fornitura

Tra i cannabinoidi minori, due suscitano particolare interesse nella ricerca:

• CBG (cannabigerolo): è il precursore da cui la pianta sintetizza altri cannabinoidi, THC e CBD compresi.
• THCV (tetraidrocannabivarina): ha una struttura simile al THC, ma un profilo farmacologico distinto.

Nessuno dei due è una rarità esotica. Entrambi sono noti alla scienza da decenni. Allora perché, dal 2018 a oggi, non sono stati prescritti su larga scala? La risposta di Duckenfield è pragmatica. Ottenere una pianta che esprima un cannabinoide minore in modo affidabile, lotto dopo lotto, richiede tempo, selezione e investimenti.

È il lavoro che Glass Pharms porta avanti nella sua struttura nel Wiltshire. La loro cultivar ricca di CBG è disponibile per i pazienti idonei da oltre due anni. Un fiore medico ricco di THCV è ormai prossimo al lancio.

Da qui la sua conclusione. Il formulario attuale, cioè l'elenco dei prodotti disponibili per la prescrizione, non descrive il potenziale della pianta. Descrive ciò che la filiera è riuscita finora a consegnare e ciò che la ricerca è riuscita finora a dimostrare. Sono due limiti che si spostano, non confini fissi.

Educazione e controllo: le basi della fiducia clinica

Come si trasforma un potenziale farmaceutico in fiducia clinica? Per Duckenfield servono due fattori: educazione e controllo.

Il medico deve poter contare sul fatto che il prodotto prescritto rilasci davvero la dose corretta. Solo così può gestire la terapia come con qualsiasi altro medicinale. In particolare deve poter praticare la titolazione, cioè l'aumento o la riduzione graduale della dose fino a trovare quella efficace e ben tollerata dal singolo paziente.

Il paziente ha bisogno della stessa garanzia, e nella grande maggioranza dei casi la cerca nello specialista che lo segue. Chi convive con una condizione cronica deve sapere che ciò che ha funzionato il mese scorso funzionerà allo stesso modo questo mese. E deve poter attribuire un cambiamento nel proprio stato alla malattia, non al medicinale.

Qui il fiore è un'anomalia. I clinici sono abituati a prescrivere in milligrammi o microgrammi, con forme di somministrazione dalla farmacologia ben conosciuta. Il fiore di cannabis, per ora, non funziona così. Il motivo diventa evidente appena si fanno due conti.

Quanto può variare una dose di fiore

La tolleranza è lo scostamento massimo ammesso tra il valore dichiarato in etichetta e quello effettivo. Nel Regno Unito, per il fiore di cannabis medica, è pari al 10% del valore dichiarato. Una cultivar etichettata al 25% di THC può quindi risultare legittimamente tra il 22,5% e il 27,5%.

A questo si aggiunge la pesata. Il paziente misura ogni dose da solo, e una prescrizione da 0,2 g pesata con la stessa tolleranza del 10% può oscillare tra 0,18 g e 0,22 g. Le due variabili si sommano:

Il risultato è un'oscillazione di circa il 20% in più o in meno rispetto alla dose prevista. E questo prima di considerare le variabili legate al paziente, al dispositivo e alla tecnica di assunzione.

Una parte di questa variabilità è inevitabile. Il fiore è un prodotto naturale e non esistono due piante davvero identiche. Molto si può comunque fare a monte, partendo dalla coltivazione.

Cloni, sensori e robot: ridurre la variabilità alla fonte

Glass Pharms dedica gran parte del proprio lavoro, e una quota consistente dei propri investimenti, proprio a restringere quel margine.

Il primo passo è la genetica. L'azienda parte da cloni ottenuti da coltura tissutale, una tecnica che rigenera piante complete da piccoli frammenti di tessuto in condizioni sterili e controllate. I semi non vengono usati. In questo modo si elimina la deriva genetica tipica delle colture da seme, e ogni pianta di un lotto parte geneticamente identica.

Il motivo è concreto. Nelle prime fasi di ricerca, un singolo pacchetto di semi di un fornitore affidabile, in teoria omogeneo, ha prodotto fino a sei fenotipi distinti. Il fenotipo è l'insieme delle caratteristiche osservabili di una pianta, dalla struttura al profilo chimico, nate dall'interazione tra genetica e ambiente.

Noi che i semi li produciamo lo sappiamo bene: un seme è una ricombinazione genetica, non una fotocopia. Per il coltivatore, la ricerca del fenotipo perfetto è parte del divertimento. Per un farmaco, la stessa variabilità è un ostacolo da eliminare.

Il secondo passo è l'ambiente. Oltre dieci fattori di crescita sono controllati tramite intelligenza artificiale e sensori remoti. Una piattaforma robotica sposta i lotti attraverso la struttura, così che ogni fase di crescita riceva esattamente le condizioni di cui ha bisogno.

Tutto questo porta molto lontano. Ma, come ammette Duckenfield, non porta fino a una compressa.

Oli e biodisponibilità: la dose dipende anche da come si assume

Gli oli migliorano parecchio il controllo della dose. La siringa orale è uno strumento familiare e semplice che permette di misurare con precisione un volume definito. Anche così, però, la costanza della dose dipende in parte dal modo in cui il medicinale viene assunto.

Il concetto chiave è la biodisponibilità, cioè la frazione di un principio attivo che raggiunge effettivamente la circolazione sanguigna. Nel caso dei cannabinoidi cambia molto in base alla via di assorbimento:

• Via sublinguale: l'olio trattenuto sotto la lingua viene assorbito attraverso i vasi sanguigni della bocca e mostra una biodisponibilità significativamente maggiore.
• Via orale: l'olio deglutito troppo presto passa per l'apparato digerente e subisce il metabolismo epatico, con una resa inferiore.

La stessa quantità di olio, misurata con la stessa siringa, può quindi produrre effetti diversi a seconda di quanto a lungo resta in bocca. È un margine più piccolo di quello del fiore, ma esiste.

Secondo Duckenfield è facile immaginare forme capaci di garantire un controllo ancora maggiore. Il prossimo salto della cannabis medica passa proprio da lì.

Dispositivi certificati e nuove forme farmaceutiche

Alcuni passi avanti sono già in corso. Duckenfield cita le capsule dosatrici di Storz & Bickel e la certificazione come dispositivo medico di Classe IIa dei loro vaporizzatori. Si tratta della categoria europea per i dispositivi a rischio medio, che richiedono la valutazione di un organismo indipendente prima dell'immissione sul mercato. Per la precisione del dosaggio del fiore sono passi importanti nella giusta direzione.

Glass Pharms punta allo stesso obiettivo. L'azienda sta sviluppando forme farmaceutiche di medicinali a base di cannabis, sia inalatorie sia orali, progettate attorno a due criteri: controllo della dose e facilità d'uso.

La questione conta più di quanto sembri. Germania e Francia hanno mostrato che i regolatori restano a disagio con il fiore sfuso come prodotto farmaceutico. I pazienti, invece, continuano a sceglierlo perché per loro funziona. Sono due posizioni da conciliare, e secondo Duckenfield la chiave è una somministrazione migliore.

Non si tratta di togliere ai pazienti un formato su cui fanno affidamento, ma di dare ai regolatori il controllo che chiedono.

È un approccio che condividiamo: rispettare la pianta così com'è e alzare l'asticella della precisione. Niente scorciatoie, niente mediocrità.

Un inizio, non un traguardo

Esistono già medicinali autorizzati che impiegano cannabinoidi in modo sicuro. Per Duckenfield è la prova che la strada è percorribile. Su questa base, la medicina a base di cannabis va vista come all'inizio di un percorso importante, non alla fine.

La sua risposta alla domanda iniziale è netta. Il mercato attuale non rappresenta il limite di ciò che questa pianta può fare. È la base da cui partire, e oggi sono soprattutto educatori e regolatori a poterne liberare il resto del potenziale.

Per chi coltiva, collezionisti e breeder compresi, il messaggio è altrettanto chiaro. Il valore della cannabis sta nella sua complessità: cannabinoidi minori, terpeni, profili chimici distinti e riproducibili. È esattamente ciò che rende ogni varietà unica e ciò che la ricerca farmaceutica sta iniziando a esplorare sul serio.

Restate curiosi, informatevi da fonti serie e, per qualsiasi uso terapeutico, affidatevi sempre a uno specialista.

Domande frequenti

Da quando la cannabis medica è legale nel Regno Unito?

Nel Regno Unito i medicinali a base di cannabis sono tornati prescrivibili nel novembre 2018. Prima del 1973 le tinture di cannabis erano prescrivibili legalmente, poi è seguita un'interruzione di circa 45 anni. Quella pausa ha lasciato un vuoto nella formazione dei medici che il sistema sanitario britannico sta ancora cercando di colmare.

Perché la cannabis medica si basa quasi solo su THC e CBD?

THC e CBD sono i cannabinoidi prodotti in maggiore quantità dalla pianta e sono i più studiati. La pianta però contiene oltre cento cannabinoidi, oltre a terpeni e flavonoidi. Molti composti minori restano poco sviluppati perché ottenere piante che li esprimano in modo costante, lotto dopo lotto, richiede anni di selezione.

Cosa sono CBG e THCV?

Il CBG, o cannabigerolo, è il precursore da cui la pianta produce altri cannabinoidi, tra cui THC e CBD. Il THCV, o tetraidrocannabivarina, ha una struttura simile al THC ma un profilo farmacologico diverso. Entrambi sono noti da decenni e oggi sono oggetto di un crescente interesse da parte della ricerca scientifica.

Quanto può variare la dose assunta con il fiore di cannabis medica?

Nel Regno Unito la tolleranza sul contenuto di THC del fiore è del 10%, e anche la pesata domestica ha un margine d'errore simile. Combinando le due variabili, una dose prevista di 50 mg di THC può oscillare tra circa 40,5 e 60,5 mg, cioè intorno al 20% in più o in meno.

Perché la coltivazione farmaceutica usa cloni invece dei semi?

I cloni ottenuti da coltura tissutale sono geneticamente identici alla pianta madre. In questo modo si elimina la variabilità naturale dei semi, che anche in un pacchetto considerato omogeneo può generare diversi fenotipi. Per un medicinale serve che ogni pianta del lotto produca lo stesso profilo chimico, raccolto dopo raccolto, senza sorprese.

L'olio di cannabis garantisce una dose precisa?

L'olio misurato con siringa orale offre un controllo molto migliore del fiore, ma non assoluto. La biodisponibilità cambia secondo la via di assorbimento. Trattenuto sotto la lingua, l'olio viene assorbito dai vasi sanguigni della bocca in modo più efficiente. Se viene deglutito subito, invece, una parte maggiore del principio attivo va persa.

Cosa significa dispositivo medico di Classe IIa per un vaporizzatore?

È una classificazione europea per dispositivi medici a rischio medio, che richiede la valutazione di un organismo indipendente prima della vendita. Per i vaporizzatori significa standard verificati di sicurezza e prestazioni. Abbinata a capsule dosatrici predefinite, questa certificazione rappresenta un passo concreto verso un dosaggio del fiore più preciso e ripetibile.

Fonti

• Government announces that medicinal cannabis is legal, UK Home Office / GOV.UK, 2018-10-11
• Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA, Nature, 1990-08-09